摘要：7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷作為珍貴中藥白木香的有效成分具有抑制LPS 誘導巨噬細胞生成NO 活性.由于5-位羥基具有較強的分子內氫鍵, 5-位氧苷的黃酮類化合物在傳統的糖苷化條件不能高效合成. 以價廉易得的柚皮素和D-葡萄糖為原料, 經選擇性羥基保護、硼氫化鈉還原、相轉移催化下的糖苷化、2,3-二氯-5,6-二氰基對苯醌(DDQ)氧化等6 步反應, 以36.0%的總收率完成了7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷的化學合成, 為該化合物進一步的生物活性研究奠定了物質基礎.
白木香[Aquilaria sinensis (Lour.) Gilg]為瑞香科(Thymelaeaceae)沉香屬常綠喬木, 別名土沉香、女兒香、莞香等. 白木香為我國特有的珍貴藥源植物, 野生資源曾經十分豐富, 但長期以來由于森林資源、生態環境遭受自然災害和人為破壞等諸多原因, 白木香野生資源量在不斷減少, 現僅分布有零星散生的殘存植株, 1999 年白木香被國務院批準為國家二級重點保護野生植物, 現已載入《中國植物紅皮書》.白木香產生的香脂即沉香, 是傳統名貴藥材和天然香料, 味辛、苦, 性微溫, 沉香具有行氣止痛、溫中止嘔、納氣平喘等功效. 用于治療胸腹脹悶疼痛、胃寒嘔吐呃逆、腎虛氣逆喘急有顯效; 在臨床上用于治療呃逆、功能性消化不良、痛經、前列腺痛、胃痛、膽汁反流性胃炎等. 中成藥中以沉香組方配伍的有約200 種, 在《本草綱目》、《本草經疏》、《大明本草》以及《本草通玄》等藥典書籍中均有記載. 現代醫學試驗研究表明, 白木香具有一定的抗腫瘤[1a～1c]、抗菌[2a～2b]、鎮痛抗炎[3a～3b]、利泄[4]、降糖[5]等功能.5-位氧苷的黃酮、黃酮醇以及花青素類化合物是一類重要的天然產物, 它們廣泛存在于自然界中[6a ～ 6f].7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷是北京大學屠鵬飛課題組首次從白木香莖木中分離得到的5-位氧苷黃酮化合物, 生物活性測試表明其具有抑制LPS 誘導巨噬細胞生成NO 活性, 其IC50 值為9.19 μmol?L－1, 明顯優于陽性對照藥布洛芬(IC50＝94.12 μmol?L－1)[7]. 由于7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷在植物中含量較少, 分離提純困難(原始文獻從40 kg 的白木香莖木中僅分離純化得到23 mg 的目標化合物), 因此限制了其在生物活性及作用機制等方面的深入研究. 經查閱文獻, 目前尚未有該化合物的合成報道. 首次實現了7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷的化學合成, 為進一步研究其藥理活性奠定物質基礎, 并為化學合成其他5-位氧苷的黃酮及黃酮醇類化合物及其衍生物提供參考.
1 結果與討論
由于分子內氫鍵的存在, 黃酮或黃酮醇類化合物中5-位羥基糖苷鍵的構建一直是合成中的一個難點問題.截止目前, 采用化學合成的方法完成黃酮或黃酮醇類化合物5-位氧苷的合成僅有少量的文獻報道[8a～8f], 可分為直接法和間接法兩種合成策略. 直接法的合成策略是指糖基供體與黃酮或黃酮醇母核的5-位酚羥基在催化劑的存在下發生糖苷化反應來直接構建5-位氧苷[8a～8e];間接法的合成策略則是糖基供體與黃烷母核的5-位酚羥基在催化劑的存在下發生糖苷化反應得到黃烷5-位氧苷化合物, 然后將黃烷5-位氧苷化合物經氧化后得到黃酮5-位氧苷化合物[8f]. 本文選擇利用間接合成的策略對7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷進行合成.7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷的逆合成分析如下(圖1): 目標化合物的制備可通過其前體黃烷糖苷6經DDQ 氧化成黃酮糖苷后脫除糖環上的保護基實現.黃烷糖苷6 可通過關鍵中間體5 與糖基供體8 發生糖苷化反應制備得到. 糖基供體8 可通過葡萄糖經全苯甲酰基保護后端基溴代而得, 而關鍵中間體5 則可由價廉易得的柚皮素2 為起始原料, 通過官能團轉化制備得到.基于上述反合成分析, 以價廉易得的柚皮素2 為起始原料(圖2), 經硫酸二甲酯選擇性甲基化以86%的收率得到7,4'-二甲氧基柚皮素3; 化合物3 的5-位羥基經乙?；Ｗo, 使用95%乙醇重結晶, 以96%的收率得到白色固體化合物4[8f]; 二氫黃酮化合物4 中的4-位羰基經硼氫化鈉還原, 后處理用乙酸乙酯-石油醚重結晶以91%的收率得到關鍵中間體黃烷化合物5[8f]. 在此需要指出的是, 曾嘗試以5-位羥基裸露的化合物3 為原料進行4-位羰基的硼氫化鈉還原, 結果反應體系變的較為復雜, 沒有得到我們期望的關鍵中間體黃烷化合物5. 這可能是由于分子內氫鍵造成的.在得到關鍵中間體黃烷化合物5 后, 本路線的另一個關鍵問題即為黃烷化合物5-位氧苷鍵的構建. Midori小組[8f]對于黃烷化合物5-位氧苷鍵的構建采用氟代糖為糖基供體, 三氟化硼乙醚-2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)體系為促進劑. 采用他們的合成策略除了得到需要的5-位氧苷黃烷化合物以外, 還得到其重排的6-位碳苷黃烷化合物, 且兩者之間難以實現分離純化. 雖經過條件優化可以使重排產物所占比例降低, 但最終未能實現只得到唯一的5-位氧苷黃烷化合物的目標. 由此推測Midori 小組采用酸性的三氟化硼乙醚為糖苷化的促進劑是引起5-位氧苷黃烷化合物重排得到6-位碳苷黃烷化合物的一個重要原因.
圖1 7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷的逆合成分析
Figure 1 Retrosynthetic analysis of 7,4'-dimethylapigenin-5-O-glycoside
為克服Midori 小組的合成策略所存在的弊端, 采用溴代糖為糖基供體在堿性條件下來實現黃烷化合物5-位氧苷鍵的構建. D-葡萄糖全苯甲酰化后處理, 使用95%乙醇重結晶以84%的收率得到白色固體化合物10;全苯甲?；咸烟?0 采用乙酰溴-甲醇體系將端基溴代以88%的收率得到糖基供體8. 實驗表明, 以全苯甲?；匿宕咸烟亲鳛樘腔w優于全乙酰化的溴代葡萄糖. 前者室溫放置數月仍未見明顯分解, 而后者密閉冷藏一周左右即會出現明顯的顏色變化且伴有較多雜質的生成.在成功制備全苯甲?；匿宕咸烟翘腔w8后, 首先試驗了相轉移催化下的糖苷化反應. 在相轉移催化劑四丁基溴化銨存在的條件下, 將黃烷化合物5 與糖基供體8 首先室溫攪拌下溶于氯仿, 然后向反應體系中加入等體積的0.5 mol/L 的碳酸鉀溶液[9]. 令人高興的是45 ℃下加熱反應12 h 后以38%的收率得到5-位氧苷化合物6, 且反應中未檢測到重排產物6-位碳苷化合物的生成. 當采用飽和碳酸鉀溶液時, 45 ℃下加熱反應18 h后能以66%的純化后收率得到目標化合物6. 此外, 我們也曾嘗試加熱條件下, 黃烷化合物5 與糖基供體8 在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中固體碳酸鉀催化下的糖苷化反應, 但遺憾的是沒有得到我們期望的目標產物[8d].
圖2 7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷的合成路線
Figure 2 Synthesis of 7,4'-dimethylapigenin-5-O-glycoside
在DDQ 存在的條件下, 黃烷糖苷化合物6 可以被成功地氧化以78%的收率得到黃酮糖苷化合物7[8f]. 黃酮糖苷化合物7 在四氫呋喃-甲醇-水混合溶劑體系中[10], 采用2 equiv.的無水碳酸鉀可以非常順利地脫除糖環上的保護基以93%的收率得到需要的最終產物. 經過比對, 采用此法合成的7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷核磁共振圖譜與天然產物數據一致[7].
2 結論
以價廉易得的柚皮素和D-葡萄糖為原料, 經選擇性羥基保護、硼氫化鈉還原、相轉移催化下的糖苷化、DDQ 氧化等6 步反應, 以36.0%的總收率首次完成了7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷的化學合成. 終產物及中間體經NMR 和HRMS 結構確證. 該合成方法較之從白木香中提取7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷具有原料易得、操作簡單、可大量制備等優點, 為后期深入研究其藥理活性及結構改造奠定了物質基礎. 同時本研究結果進一步豐富了5-位氧苷黃酮及黃酮醇類化合物及其衍生物的合成方法.
3 實驗部分
3.1 儀器與試劑
熔點采用上海精密科學儀器有限公司制造WRR 型熔點儀測定; 核磁共振波譜采用Bruker VANCE-400 或
600 型核磁共振儀測定; 質譜采用Agilent 1946BESIMS型質譜儀測定; 旋光采用SGW-3 自動旋光儀測定.薄層色譜(TLC)采用HSGF254(煙臺化學工業研究所), 柱層析使用硅膠為200～300 目(煙臺化學工業研究所). 所用試劑和溶劑為市售化學純或分析純.
3.2 實驗方法
3.2.1 2-(4-甲氧基苯基)-5-羥基-7-甲氧基苯并二氫吡喃-4-酮(3)的合成
將柚皮素2 (5.00 g, 18.38 mmol)溶于丙酮150 mL,室溫攪拌下依次加入無水碳酸鉀(10.14 g, 73.48 mmol)及硫酸二甲酯(7.04 mL, 73.56 mmol). 室溫攪拌10 min后, 50 ℃下加熱回流48 h, 經薄層色譜(TLC) [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝10∶1]檢測顯示反應完全. 過濾,濾餅用丙酮洗滌, 減壓蒸除大部分的溶劑后將剩余液傾入1 mol/L 鹽酸200 mL 中, 二氯甲烷萃取(100 mL×2),合并有機相, 飽和食鹽水100 mL 洗滌, 無水硫酸鈉干燥. 減壓濃縮柱層析得白色固體3 4.75 g, 收率86%.m.p. 119～120 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.04(s, 1H), 7.38 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J＝8.2 Hz, 2H),6.06 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.36 (d, J＝12.9 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.21～3.00 (m, 1H), 2.78 (d, J＝17.1Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 196.16, 168.08,164.25, 163.02, 160.17, 130.51, 127.86, 114.35, 103.25,95.20, 94.34, 79.12, 55.79, 55.49, 43.30; HRMS calcd for C17H15O5 299.0920, found 299.0986.
3.2.2 2-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰氧基-7-甲氧基苯并二氫吡喃-4-酮(4)的合成
將化合物3 (1.67 g, 5.56 mmol)溶于二氯甲烷75mL, 室溫攪拌下依次加入三乙胺(6.15 mL, 44.48 mmol)及DMAP (0.68 g, 5.56 mmol). 向反應體系中緩慢滴加乙酰氯(0.96 mL, 13.90 mmol), 10 min 后, 經TLC [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝6∶1]檢測顯示反應完全. 將反應液傾入1 mol/L 鹽酸200 mL 中, 二氯甲烷萃取(100 mL×2), 合并有機相, 飽和食鹽水100 mL 洗滌,無水硫酸鈉干燥. 減壓濃縮得粗品, 粗品經95%乙醇重結晶, 過濾, 干燥得白色固體4 1.82 g, 收率96%. m.p.160～161 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37 (d, J＝8.3 Hz, 2H), 6.95 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.28 (s,1H), 5.40 (d, J＝13.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H),3.04 (t, J＝16.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J＝16.7 Hz, 1H), 2.39 (s,3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 189.22, 169.71,165.59, 164.47, 160.20, 151.98, 130.56, 127.91, 114.36,108.07, 104.84, 99.65, 79.46, 55.94, 55.51, 44.97, 21.27;HRMS calcd for C19H18NaO6 365.1001, found 365.1021.
3.2.3 2-(4-甲氧基苯基)-5-羥基-7-甲氧基苯并二氫吡喃(5)的合成
將化合物4 (1.37 g, 4.00 mmol)懸浮于30 mL 四氫呋喃及15 mL 水的混合溶劑中, 冰浴攪拌下少量多次加入硼氫化鈉(0.91 g, 24.00 mmol), 3.5 h 后經TLC [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝6∶1]檢測顯示反應完全. 向反應體系中加入飽和氯化銨終止反應, 乙酸乙酯萃取(100 mL×2), 合并有機相, 飽和食鹽水100 mL 洗滌,無水硫酸鈉干燥. 減壓濃縮得粗品, 粗品經石油醚-乙酸乙酯重結晶, 過濾, 干燥得白色固體5 1.04 g, 收率91%. m.p. 137～139 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.35 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.12 (d,J＝2.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 5.02～4.85 (m,2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.79～2.61 (m, 2H), 2.26～2.14 (m, 1H), 2.12～1.97 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz,CDCl3) δ: 159.48, 159.36, 157.03, 154.65, 133.74, 127.59,114.09, 101.96, 94.81, 94.48, 55.48, 55.44, 29.37, 19.26;HRMS calcd for C17H18O4 286.1205, found 286.1187.
3.2.4 5-(β-2,3,4,6-四苯甲酸酯-D-葡萄糖氧基)-2,3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并二氫吡喃(6)的合成
將化合物5 (0.77 g, 2.69 mmol), 化合物8 (2.67 g,4.05 mmol)溶于氯仿50 mL, 室溫攪拌下依次加入四丁基溴化銨(0.44 g, 1.36 mmol)及飽和碳酸鉀溶液50 mL.室溫攪拌10 min 后, 45 ℃下加熱反應18 h, 經TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝4∶1]檢測顯示反應完全.
分液, 水相用二氯甲烷萃取(40 mL×2), 合并有機相,飽和食鹽水50 mL 洗滌, 無水硫酸鈉干燥. 減壓濃縮柱層析得白色固體6 1.53 g, 收率66%. m.p. 198～199 ℃;[α]25D －27.8 (c 0.38, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ: 8.05 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 7.98～7.93 (m, 4H), 7.87 (d,J＝7.7 Hz, 2H), 7.57～7.23 (m, 14H), 6.91～6.83 (m, 2H),6.35 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.05～5.96 (m, 1H), 5.85 (t, J＝8.7 Hz, 1H), 5.73 (t, J＝8.2 Hz, 1H), 5.39 (t, J＝7.5 Hz,1H), 4.83～4.65 (m, 2H), 4.56～4.44 (m, 1H), 4.36 (s,1H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.75 (d, J＝16.8 Hz, 0.5H),2.65～2.53 (m, 0.5H), 2.45 (d, J＝13.1 Hz, 0.5H), 2.35～2.21 (m, 0.5H), 1.91 (s, 1.5H), 1.75～1.66 (m, 0.5H); 13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ: 166.32, 165.91, 165.40,165.27, 165.17, 159.47, 159.44, 159.30, 156.78, 156.70,155.94, 155.83, 133.72, 133.66, 133.60, 133.54, 133.50,133.25, 130.04, 129.95, 129.86, 129.62, 129.30, 129.23,128.86, 128.78, 128.62, 128.50, 127.56, 127.51, 114.03,105.13, 99.78, 99.57, 96.13, 95.63, 95.57, 77.73, 72.88,72.82, 71.70, 71.64, 69.66, 63.44, 55.45, 29.10, 19.57,19.40; HRMS calcd for C51H45O13 865.2860, found865.2847.
3.2.5 5-O-(β-2,3,4,6-四苯甲酸酯-D-葡萄糖)-7,4'-二甲氧基洋芹素(7)的合成
將化合物6 (0.66 g, 0.77 mmol)溶于二氯甲烷60mL, 室溫攪拌下加入DDQ (0.53 g, 2.31 mmol). 18 h 后,經TLC [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝4∶1]檢測顯示反應完全. 過濾, 二氯甲烷洗滌濾餅, 有機相用飽和食鹽水50 mL 洗滌, 無水硫酸鈉干燥. 減壓濃縮柱層析得淡黃色固體7 0.53 g, 收率78%. m.p. 131～132 ℃; [α]25D－32.8 (c 0.35, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.03～7.89 (m, 8H), 7.74 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.54～7.29(m, 12H), 6.98 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.58 (s,1H), 6.39 (s, 1H), 6.07～5.89 (m, 2H), 5.81 (t, J＝9.3 Hz,1H), 5.66 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J＝11.7 Hz, 1H),4.49 (dd, J＝11.9, 5.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.87 (s, 3H),3.77 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 176.31,166.21, 165.99, 165.36, 163.25, 162.16, 160.69, 159.17,156.69, 133.61, 133.36, 133.13, 132.97, 130.13, 130.05,129.94, 128.91, 128.57, 128.45, 128.39, 128.29, 127.72,123.98, 114.46, 110.61, 107.56, 103.59, 99.84, 96.50,73.07, 72.93, 72.82, 69.62, 63.23, 55.85, 55.60; HRMScalcd for C51H41O14 877.2496, found 877.2487.
3.2.6 7,4'-二甲氧基洋芹素-5-O-葡萄糖苷(1)的合成
將化合物7 (287 mg, 0.33 mmol)溶于甲醇5 mL、四氫呋喃5 mL 以及水1 mL 的混合溶劑中, 室溫攪拌下加入無水碳酸鉀(90 mg, 0.66 mmol). 室溫攪拌反應5 min后, 加熱至45 ℃繼續反應2 h, 經TLC [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝1∶4]檢測顯示反應完全. 加入陽離子樹脂中和至中性, 過濾, 甲醇洗滌,有機相減壓濃縮得粗品, 將所得粗品懸浮于10 mL 乙酸乙酯, 加熱回流30min 后, 自然冷卻, 過濾, 濾餅用乙酸乙酯洗滌, 真空干燥得黃色固體1 140 mg, 收率93%. m.p. 210～211 ℃;[α] 25D － 40.5 (c 0.45, pyridine); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 8.04 (d, J＝7.9 Hz, 2H, H-2', 6'), 7.11 (d, J＝7.9 Hz, 2H, H-3',5'), 7.10 (s, H-8, 1H), 6.91 (s, H-6, 1H),6.81 (s, H-3, 1H), 4.76 (d, J＝6.6 Hz, H-1'', 1H), 3.90 (s,7-OCH3, 3H), 3.86 (s, 3H, 4'-OCH3), 3.75 (dd, J＝12.0,5.0 Hz, 1H, H-6''), 3.52(m, H-6'', 1H), 3.50～3.16 (m, 4H,H-2'', 3'', 4'', 5''); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ:176.95 (C-4), 163.61 (C-7), 162.10 (C-4'), 160.96 (C-2),158.48 (C-9), 158.24 (C-5), 128.04 (C-2'), 122.75 (C-1'),114.55 (C-3'), 109.30 (C-10), 106.49 (C-3), 104.18 (C-1''),103.53 (C-6), 96.61 (C-8), 77.66 (C-3''), 75.77 (C-5''),73.61 (C-2''), 69.95 (C-4''), 60.95 (C-6''), 56.09 (C-7-OMe), 55.56 (C-4'-OMe); HRMS calcd for C23H25O10461.1448, found 461.1439.
3.2.7 1,2,3,4,6-五苯甲酸酯-D-葡萄糖(10)的合成
將D-葡萄糖9 (9.00 g, 50.00 mmol)溶于吡啶150mL, 冰浴下緩慢滴加苯甲酰氯(43.70 mL, 375.00 mmol),滴加完畢后撤去冰浴, 室溫繼續攪拌反應4 h, 經TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1]檢測顯示反應完全.加入甲醇10 mL 終止反應, 減壓蒸除大部分溶劑后將剩余液傾入1 mol/L 鹽酸200 mL 中, 二氯甲烷萃取(100mL×2), 合并有機相, 飽和食鹽水100 mL 洗滌, 無水硫酸鈉干燥.減壓除去溶劑, 95%乙醇重結晶得白色粉末10 29.46 g, 收率84%.
3.2.8 1-溴-2,3,4,6-四苯甲酸酯-D-葡萄糖(8)的合成
將化合物10 (7.00 g, 10.00 mmol)溶于冰醋酸100mL, 室溫氮氣保護下依次加入乙酰溴 (3.70 mL, 50.00mmol)及甲醇(1.20 mL, 30.00 mmol), 室溫攪拌8 h, 經TLC [(V 石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝6∶1]檢測顯示反應完全. 向反應體系中加入二氯甲烷300 mL 稀釋, 分別用冷水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水各200 mL 洗滌, 無水硫酸鈉干燥, 減壓濃縮柱層析得白色固體8 5.81 g, 收率88%. m.p. 129～130 ℃; [α]25D －28.1 (c 0.45, CHCl3);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.07 (d, J＝7.4 Hz, 2H),8.00 (d, J＝7.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.88 (d,J＝7.5 Hz, 2H), 7.62～7.49 (m, 3H), 7.47～7.36 (m, 7H),7.33～7.29 (m, 2H), 6.87 (s, H-1, 1H), 6.27 (t, J＝10.0 Hz,H-4, 1H), 5.82 (t, J＝10.1 Hz, H-3, 1H), 5.33 (d, J＝10.4Hz, H-2, 1H), 4.74～4.65 (m, 2H), 4.51 (d, J＝12.3 Hz,1H); HRMS calcd for C41H33O11 701.2023, found701.2019.
鏈接文本：
http://sioc-journal.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract346782.shtml
![1-甲基-4-[[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-哌嗪](http://struc.chem960.com/casimg/694500/vpvwpqyew1xymmqisubos63wee.png)
